Left 4 Dead é um jogo de tiro em primeira pessoa, baseado em ação cooperativa. O jogo se utiliza da Source Engine, a mesma lançada para o Counter Strike: Source, a qual possibilita melhor flexibilidade de movimentos, expressão facial, sincronização de voz com movimentos labiais, além de um avançado sistema de física.

Numa época não muito distante da atual, um vírus misterioso se espalha rapidamente entre os humanos, transformando-os em zumbis psicóticos com sede de sangue. Mas quatro pessoas sobreviveram à epidemia e parecem ser imunes ao vírus. Juntos, eles tentarão escapar dos violentos infectados (como são chamados os mortos-vivos) passando por quatro campanhas, que incluem áreas urbanas e rurais, cada uma contendo cinco mapas.